Главная » Направления » Дерматология (статьи) » Фотодинамическая терапия псориаза.

Фотодинамическая терапия псориаза.

Фотодинамическая терапия псориаза.

 

                                                            Проф. Е.Ф.Странадко 1, Т.И.Малова 2

 

1.       ФГБУ  «ГНЦ Лазерной медицины ФМБА России»

2.       ООО «ВЕТА-ГРАНД»

                                                           

            В практике дерматолога  вульгарный псориаз представляет одну из наиболее сложных и нерешённых проблем. Псориаз – полиэтиологическое, наследственное, довольно распространённое заболевание, причиняющее массу физических страданий и переживаний социально-бытового и личностного характера Избыточная клеточная пролиферация эпидермиса является основой формирования псориатических бляшек.

            В западных странах псориаз поражает до 2% населения.

            В современной клинической практике применяется множество лекарственных препаратов для системного и местного лечения псориаза (1). Механизм действия большинства из них заключается в торможении синтеза ДНК ядра и митохондрий, снижении активности клеточных ферментов. Всё это в совокупности приводит к снижению клеточной пролиферации, т.е. тормозит образование псориатических элементов и на какое-то время снижает активность процесса в целом и выраженность клинических проявлений. Ликвидировать сформировавшиеся бляшки, как правило, не удаётся. Заболевание носит затяжной, хронический характер. Нередко приводит к тотальному поражению кожного покрова. Лечение на этой стадии почти бесперспективно.

            Довольно распространённым методом лечения псориаза является ПУВА-терапия – фотохимиотерапия с использованием 8-метоксипсоралена и длинноволнового ультрафиолетового излучения (320-400 нм). Фотоактивация псоралена в клетках кожи ведёт к целому каскаду явлений, в частности, к изменениям в ДНК, которые и  обуславливают эффективность фотохимиотерапии. Однако, возникающие при этом мутации, в частности гена p53, приводят к увеличению частоты развития плоско-клеточного рака кожи. Канцерогенный эффект ПУВА-терапии хорошо известен и этот дополнительный риск сдерживает применение метода.

            Термин «фотохимиотерапия» был введён в 1974 году (6) при описании клинического применения для лечения псориаза псоралена peros в сочетании с длинноволновым ультрафиолетовым излучением (PUVA, в русской литературе обозначается как ПУВА). Однако, на протяжении двух последующих десятилетий применения  ПУВА для лечения псориаза и ряда других кожных заболеваний была выявлена мутагенность и канцерогенность фотоактивированного псоралена при использовании ультрафиолетового излучения.

            Наряду с побочными явлениями и осложнениями со стороны желудочно-кишечного  тракта (тошнота, рвота) и головокружением у 10-20% больных, имеется довольно высокий потенциальный риск развития рака кожи индуцированного ПУВА-терапией. На основании многоцентровых кооперированных исследований ПУВА-терапии с изучением отдалённых результатов у 1153 больных R. Sternи соавторы (7) показали статистически значимое увеличение частоты плоско-клеточного рака кожи у большого процента подвергнутых высокодозной ПУВА-терапии больных. При ПУВА-терапии частота мутаций  в течение 30-летнего периода наблюдения и лечения  в 100 раз больше спонтанной мутации клеток человека.

            Одним из современных методов лечения псориаза является новая лазерная технология – фотодинамическая терапия (ФДТ).

            ФДТ имеет довольно долгую историю, однако интенсивный научный этап её развития начался в 80-х гг. прошлого столетия. Основным объектом её применения был и остаётся рак сначала наружных, а затем, в связи с широким внедрением эндоскопической аппаратуры,  и внутренних локализаций.

            Введённый системно (внутривенно) фотосенсибилизатор избирательно накапливается в раковых клетках, а также в других тканях с интенсивным метаболизмом и   вследствие особенности кровоснабжения опухоли и обмена веществ удерживается в них дольше, чем в окружающих нормальных тканях. Избирательно накопившийся в тканях злокачественной опухоли фотосенсибилизатор при облучении красным светом с длинной волны соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, ведёт к фотохимической реакции, приводящей к быстрой селективной гибели раковых клеток с послеующей резорбцией  опухоли   и  замещением  её  соединительной тканью   с  образованием звёздчатого рубца или малозаметного пятна пигментации.

            Аналогичные процессы происходят и при ФДТ псориаза, характеризующегося гиперпролиферацией и неполной дифференциацией эпидермальных кератиноцитов.

            Первые сведения о возможности лечения псориаза методом ФДТ представлены ещё в 1936 году, когда H. SilverРHHHHhjhjhjhjhjhjhjhjh (8) предположил, что применение гематопорфирина в комбинации с ультрафиолетовым облучением (UVA) может эффективно воздействовать на такие гиперпролиферативные заболевания кожи. Позже были опубликованы работы по лечению псориаза методом ФДТ cУВА (9), а в 80-х гг. начали применять производные гематопорфирина (ПГП), обладающие большей селективностью, и красный свет (630 нм), не имеющий канцерогенного эффекта (10). Эта технология сохраняется до наших дней.

            Интересна история первого клинического описания применения этого метода в клинике Калифорнийского университета США ( 10).  36-летняя женщина лечилась у дерматологов на протяжении 15 лет метотрексатом. При обычном обледовании у гинеколога выявлены множественные очаги пигментации и эрозии в области вульвы. Гистологическое исследование биопсийного материала показало наличие интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN) высокой степени. Больной выполнена вульвэктомия с пластикой расщеплённым кожным лоскутом. Через 4 месяца у больной выявлен новый очаг VIN за пределами кожного лоскута, верифицированный гистологически. В это время в отделении акушерства и гинекологии, где лечилась пациентка, проводились исследования по экспериментальному протоколу лечения VINметодом ФДТ с ПГП и больной предложили провести лечение по данной программе, на которое она согласилась. Кроме того, у больной на коже лобка были выявлены два очага псориаза, размером по 2 сантиметра в диаметре. Ей предложили облучить и эти очаги.

Внутривенное введение ПГП в дозе 3 мг/кг  веса тела и облучение через 72 часа красным светом с длиной волны 630 нм от лазера на красителе с аргоновой накачкой в дозе 40 Дж/см2  привело к ликвидации всех трёх очагов (одного VIN и 2-х псориаза).

            Системное (внутривенное) и местное (мазь, гель) применение ПГП и облучение УВА или красным светом (630 нм) приводит к значительному клиническому улучшению течения псориаза. Современный подход обусловлен более выраженной селективностью накопления ПГП в очагах псориаза по сравнению с псораленом, а также более глубоким проникновением красного света по сравнению с УВА.

            Тенденция двух  последних  десятилетий  к применению 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК), предшественника протопорфирина IXдля лечения поверхностных форм базальноклеточного рака кожи распространилась и на псориаз (11, 12). Используют 10-20%  композиции 5-АЛК еженедельно 4 раза. Однако даже окклюзионные повязки при аппликации 5-АЛК длительностью 4-6 часов не обеспечивают гомогенности накопления фотосенсибилизатора в псориатических бляшках и эффект наблюдается лишь в половине очагов с улучшением около 50%  (13,14).

            В наши дни за рубежом ФДТ проводят с фотосенсибилизатором хлоринового ряда – бензопорфириндериватом или вертепорфином (690 нм). При этом, одна лечебная доза  вертепорфина стоит $1200 . Показано, что приём peros20-30 мг/кг вертепорфина сопровождается более высокой флуоресценцией псориатических бляшек по сравнению с окружающей нормальной кожей (15), а внутривенное введение вертепорфина в дозе 8 мг/м2 в сочетании с УВА половины или всего тела дозой света в 20-80% от минимальной токсической дозы 5-кратно на протяжении 5 недель приводит к уменьшению 35-75% псориатических очагов и тяжести процесса, а по мнению пациентов, и к значительному симптоматическому улучшению со стороны псориатического артрита.

            Наш опыт лечения распространённых форм хронического псориаза методом ФДТ позволяет рекомендовать следующую методику. Для ФДТ псориаза мы применяли отечественный фотосенсибилизатор 1-го поколения Фотогем, разрешённый Фармакологическим комитетом Минздрава РФ для медицинского применения у взрослых в качестве фотосенсибилизирующего средства и промышленного выпуска (приказ Минздрава РФ №47 от 10 февраля 1999 г., регистрационное удостоверение №99/47/3).

            Фотогем вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг веса тела больного (это половина дозы Фотогема, применяемого при ФДТ рака). Введение раствора фотогема осуществляли капельно или струйно медленно в течении 3-5 минут. Каких-либо реакций на введение раствора Фотогема ни у одного больного не было. Облучение лазерным светом с длиной волны 630 нм осуществляли через 24-48 часов (временной интервал, необходимый для накопления фотосенсибилизатора в патологических очагах). Световому воздействию подвергали «материнские» бляшки. На ФДТ попадали больные с тотальным поражением кожного покрова. Не имея «лазерного душа» для облучения всего поражённого кожного покрова, мы обрабатывали 5-6 наиболее массивных старых очага размером 4-6 см в диаметре, локализовавшихся на волосистой части головы, туловище и конечностях.

            Расчёт световой дозы состоял в следующем. Для патологического очага размером 5 см в диаметре при выбранной эмпирически дозе световой энергии 100 Дж/см2 длительность светового воздействия равна: Фотодинамическая терапия псориаза.

 , где t– длительность световой экспозиции,

     E – плотность световой энергии (эмпирическая величина для псориаза 100 Дж/см2),

     Ps – плотность мощности (0,1 Вт/см2),рассчитывается следующим образом:

        

     , где P – выходная мощность лазера в ваттах (в данном примере – 2 Вт),

                                 S – площадь очага (при диаметре 5 см равна 19,63 см2)

            Для упрощения расчётов, мы подготовили специальные таблицы величины плотности мощности (Ps) для светового воздействия на очаги различного размера при разных величинах выходной мощности источника света. Эти таблицы опубликованы в наших методических рекомендациях и пособиях для врачей по ФДТ (3-5).

            В результате ФДТ подвергнутые световому воздействию очаги через 1-1,5 месяца полностью резорбировались. На их месте образовалась молодая, розового цвета, с гладкой поверхностью кожа. Но и другие очаги ( при тотальном поражении кожного покрова ) уплощались, кожа становилась тоньше, более эластичной, без трещин и участков экссудации. И, что особенно радовало пациентов, на 2-3 месяца полностью исчезал кожный зуд.

            Подобное системное воздействие при псориазе, с нашей точки зрения, основанное на изучении многочисленных экспериментальных и клинических работ, обусловлено антигенным действием продуктов деградации, образующихся при фотодинамическом разрушении псориатических бляшек.

            В настоящее время в клинике применяются фотосенсибилизаторы второго и третьего поколения, в частности хлориновые производные. Они характеризуются более высокой селективностью  (преимущественное накопление в патологических тканях), более высокой степенью контрастности  (отношение величины накопления в опухоли или другой патологической ткани к содержанию в окружающих нормальных тканях), коротким временем максимального накопления в патологических очагах, большей длиной волны возбуждающего света  (от чего зависит глубина проникновения в патологические ткани),  большей энергией поглощения света и большим квантовым выходом триплетного состояния фотосенсибилизатора и синглетного кислорода, обуславливающих фотодинамическое разрушение патологического очага, а также быстрым клиренсом (вымывание из организма). Всё это повышает эффективность ФДТ, решает проблемы нежелательного побочного действия фотосенсибилизаторов первого поколения –

длительной кожной фоточувствительности и сокращает продолжительность лечения с нескольких суток до 2-4 часов.

            Кроме того, во всём мире, в том числе в России, в повседневную практику всё шире внедряются полупроводниковые (диодные) лазеры. Они портативны, надёжны, недороги и удобны в управлении. В наши дни диодные лазеры отечественного производства не уступают зарубежным, а по ряду параметров и превосходят их. Кроме того, они, как правило, на порядок дешевле.

            По мере накопления клинического опыта и расширения возможностей по применению ФДТ в связи с широким внедрением в практику  отечественной медицины методов ФДТ с фотосенсибилизатором второго поколения из группы хлориновых производных ФОТОДИТАЗИНА нами проведены клинические испытания ФДТ псориаза с внутривенным введением фотодитазина и с 0,5% гелем фотодитазина.

            В настоящее время для ФДТ распространенного псориаза (бляшечная форма) мы можем рекомендовать проведение курсов ФДТ с внутривенным введением фотодитазина в дозе 0,6-0,8 мг/кг веса тела пациента и световое воздействие через 2-2,5 часа лазером или нелазерным источником света с длиной волны 662 nm  и плотностью энергии 75-100 Дж/см2 на материнские бляшки (наиболее старые). При использовании ФДТ по такому протоколу наблюдаются хорошие непосредственные и отдаленные результаты.

            ФДТ с гелевой композицией фотодитазина представляет собой метод лечения с более щадящим режимом и этот способ ФДТ можно применять при локализованном мелкобляшечном варианте псориаза с локализацией на лице, волосистой части головы, туловище, конечностях, в том числе используя повторные курсы ФДТ.

            Указанные схемы и режимы ФДТ псориаза нельзя рассматривать как общепринятые стандарты лечения. Их можно использовать  как ориентировочные, исходя из   возможностей  технического  обеспечения  и  имеющихся  в  наличии фотосенсибилизаторов. 

             Подтверждением этого положения явилась выполненная в нашем институте интересная и большая работа Е.В.Николаевой. В ее работе проведен анализ значительного количества публикаций по проблеме псориаза, показана сложность и длительность курсов лечения ( например, при селективной фототерапии до 30 сеансов и более ), представлены нередко встречающиеся осложнения и опасность методов терапии псориаза с использованием ультрафиолетового облучения. Работа оформлена в виде кандидатской диссертации, защищенной в 2009 году. В отличие от предшествующих публикаций в этой работе предложена методика ФДТ с наружным применением фотосенсибилизаторов и  источниками некогерентного  света, а также проведена сравнительная оценка эффективности лечения псориаза методом ФДТ и с помощью эксимерного лазера.

             В сфере ФДТ как быстроразвивающейся медицинской технологии ежедневно открываются широкие перспективы, обусловленные разработкой новых фотосенсибилизаторов и новых источников света, а также оптимизацией режимов ФДТ и обоснованием новых схем и протоколов её проведения.

 

Библиография:

 

1. Молочков В.А. О новых препаратах в практике дерматовенеролога. В  кн. «Актуальные проблемы дерматоонкологии», ред. В.А. Молочков. Москва, 2002, стр.81-85.

2.  Николаева Е.В. Низкоинтенсивное лазерное и некогерентное излучение  в лечении

      стрептостафилодермий и псориаза. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2009 

3.    Странадко Е.Ф., Астраханкина Т.А. Фотодинамическая терапия рака кожи. Москва, 1996

4.   Странадко Е.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В. Фотодинамическая терапия в лечении злокачественных новообразований различных локализаций. Пособие для врачей. Москва, 1999

5.  Странадко Е.Ф., Маркичев Н.А., Рябов М.В. Фотодинамическая терапия при раке слизистой оболочки полости рта, языка и нижней губы. Методические рекомендации. Москва, 2002

6.      Parrish J. et al. Photochemotherapy of psoriasis with oral metoxypsorolen and long wave ultraviolet light. N.Engl.J.Med., 1974, 291:1207-1212

7.      Stern R.S. et al. Non-melanoma skin cancer occurring in patients with PUVA five to ten years after the first treatment. J.Invest Dermatol., 1988, 91:120-124

8.      Silver H. Psoriasis vulgaris treated with hematoporphyrin. Arch.Dermatol.Syphyl., 1937, 36:1118-1119

9.      Diezel W., Meffert H., Sonnichsen N. Therapy of psoriasis with hematoporphyrin derivate and light. Dermatol Monatsschr., 1980, 166:599

10.  Berns M.W., Rettenmaier M., McCullough Response of psoriasis to red laser light (630 nm) following systemic injection of hematoporphyrin derivative. Lasers Surgery Med., 1984, 4:73-77

11.  Stringer M.R., Robinson D.J., Collins P. The establishment of treatment parameters for ALA-PDT of plaque psoriasis. Proc.SPIE 2924, pp.314-318 (1996)

12. Stringer M.R. et al The accumulation of protoporphyrin IX in plaque psoriasis after topical application of 5-aminolevulinic acid indicates a potential for superficial photodynamic therapy. J.Invest Dermatol., 1996, 107:76-81

13.  Peng Q., Warloe T., Berg K., Moan J. et al. 5-Aminolevulinic Acid-Based Photodynamic Therapy. Cancer, 1997, 79:2289-2308

14.  Fritsch C., Goerz G., Ruzicka T. Photodynamic Therapy in Dermatology. Arch. Dermatol., 1998, 134:207-214

 

15.  Bissonnette R., McLean D.L., Reid G., Keisall J., Lui H. Photodynamic Therapy of Psoriasis and Psoriatic Arthritis with Verteporfin.  7th IPA meeting, 1997, Abstract book, pp.73- 75

"ВЕТА-ГРАНД" © 1993 - 2016. Все права защищены.